传奇生物靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法西达基奥仑赛获美国食品药品管理局（FDA）批准上市，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）患者。这是首款获得美国FDA批准上市我国国产CAR-T细胞疗法，也是继百济神州泽布替尼之后我国创新药再次成功出海。

　　CAR-T全称为嵌合抗原受体T细胞，是一种通过人体自身免疫细胞杀死肿瘤细胞的免疫疗法。CAR-T 疗法的基本制备流程是：从患者外周血中分离出T细胞；在体外将T细胞进行基因工程改造；改造后的T细胞扩增培养到一定数量后，回输给患者以快速识别并杀死肿瘤细胞。

　　临床研究和产品上市情况分析

　　西达基奥仑塞针对的靶点BCMA是一种跨膜糖蛋白，属于肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族，又被称为TNFRSF17或CD269。BCMA在浆细胞上自然表达，在恶性浆细胞上持续高水平表达，但在正常组织中的表达非常有限。因此，这一特性使它成为多发性骨髓瘤良好的诊断标志物和治疗靶点。

　　截至目前，全球共有两款靶向BCMA的CAR-T疗法。2021年3月，由BMS和Bl uebir d联合开发的Abecma获得美国FDA批准用于既往接受过4线及以上疗法的r/r MM成人患者，是全球首个获批上市的靶向BCMA的CAR-T疗法。随着这次传奇生物的西达基奥仑塞获批，全球上市的CAR-T 疗法产品已达7款。已获批的7款CAR-T疗法适应症均为血液肿瘤，涉及淋巴细胞白血病和骨髓瘤等，并未涉及实体瘤（详见表）。

　　目前，我国登记开展临床试验的CAR-T产品存在靶点扎堆的问题，CAR-T疗法中已有上市产品的成熟靶点CD19和BCMA 的开发品种占比超过80%。其中，CD19占比61.8%，排第一位；BCMA占比20.6%，紧随其后。还有靶向CD30、CD20、CD19/CD22等靶点的产品。抗CD20、抗CD22 CAR-T疗法主要针对靶向 CD19 CAR-T抵抗的B细胞血液肿瘤。抗CD30 CAR-T主要开发用于CD30阳性淋巴瘤的治疗。

　　我国登记开展临床试验的 CAR-T产品中，血液肿瘤治疗领域比重远超实体瘤。有一些开发公司已经专注于实体瘤靶点上的 CAR-T疗法开发，其中如Cl audin18.2、GPC3等实体瘤靶点的CAR-T疗法的临床研究已经取得初步进展。此外，靶向HER2的CAR-T产品主要围绕治疗胆道癌和胰腺癌开展研究，靶向GD2的CAR-T产品围绕治疗神经母细胞瘤开展研究，靶向IL13Rα2的CAR-T产品主要围绕治疗高度侵袭性胶质母细胞瘤开展研究。

　　目前，科济药业、恒润达生、优卡迪在国家药监局药品审评中心登记开展临床试验的CAR-T产品数量居于前列。其中，科济药业数量最多，共4个，其4 款产品分别靶向CD19、BCMA、Cl audin18.2、GPC3；恒润达生和优卡迪均有3款，并列第二位。

　　肿瘤的异质性体现在不同患者对CAR-T疗法的响应率不同；实体瘤微环境不仅包含Treg（调节性 T 细胞）、TAM（肿瘤相关巨噬细胞）等多种具有免疫抑制能力的细胞，还会使TGFβ、IL-10、IL-4等细胞因子过度表达，而这些细胞因子具有免疫抑制作用。这些因素导致实体瘤微环境会显著降低CAR-T细胞的效力，这也是CAR-T疗法治疗实体瘤未能取得突破的主要原因。因此，如何避免实体瘤微环境中的免疫抑制，且长时间维持局部CAR-T细胞的水平是需要解决的难题。

　　未来发展趋势预测

　　CAR-T疗法作为个体化疗法，不利于标准化生产，整个制备过程成本极高。此外，患者T细胞质量差也会影响CAR-T细胞制备的成功率。通用型CAR-T的出现旨在解决CAR-T疗法的这些缺点。同种异体CAR-T又称通用型CAR-T（UCAR-T），是指细胞取自健康供体，通过体外操作加工制备而成的即用型细胞回输制品。理论上 UCAR-T可大幅降低CAR-T细胞生产成本，其标准化细胞采集及回输流程，有望解决CAR-T产品可及性问题。

　　但是现有临床试验结果表明，UCAR-T开发疗效未能达到预期效果，并且UCAR-T在靶点开发以及适应症选择上很大程度依赖于自体CAR-T的成功经验。与UCAR-T相比，自体CAR-T细胞在体内的扩增持久性更好。相较于自体CAR-T，UCAR-T更容易引发细胞因子风暴和神经毒性。此外，异体T细胞上的HLA表达也会迅速地引起宿主免疫细胞排斥反应。目前，全球范围内尚无UCAR-T疗法获批上市，我国通用型 CAR-T研发领先药企亘喜生物也在积极探索中。从技术迭代和可及性这两个角度来说，通用型CAR-T疗法是未来发展的趋势。

　　弗若斯特沙利文预测，CAR-T疗法的全球市场规模未来5年将继续扩大，预计2025年可达90.5亿美元。2021年，我国CAR-T产品市场规模约为2亿元，到2024年将急剧增长至53亿元，2030年市场规模有望达到289亿元。这次传奇生物的西达基奥仑赛获得美国FDA批准上市，对推进国产创新药出海具有重要意义，更多国内研发企业在CAR-T赛道上前赴后继，相信未来会有更多国产CAR-T产品走出国门走向世界。

（以上信息来源于医药网）